Corticotroph cell hyperplasia as a rare cause of ACTH-dependent Cushing syndrome

Our aim was to characterise a cohort of patients with Cushing's disease (CD) who did not present pituitary adenoma in magnetic resonance imaging (MRI), needing a catheterisation of the inferior petrosal sinus (CIPS), and to study the pathological findings of the pituitary gland in these subjects after transsphenoidal surgery in order to establish the aetiology of CD. Furthermore, we evaluated possible differences in the features of the diagnosis between hyperplasia and adenoma. We included 16 subjects. 17 CIPS were done. Hormonal parameters were measured using standard methods. A microscopic histochemical study following standard procedures and immunohistochemical analysis was performed. The diagnostic criteria for adenoma and hyperplasia were based on the WHO classification. One patient was excluded for presenting an ACTH-producing bronchial neuroendocrine tumour. The 15 subjects with CD have a positive CIPS test indicating hypophyseal ACTH production. After transsphenoidal surgery, 12 patients showed a microadenoma and three (20%) a corticotroph cell hyperplasia. We found four recurrences after the transsphenoidal surgery (26%), with a mean time for recurrence of 105 months. We found that recurrence was more frequent in subjects with hyperplasia, and in those subjects with lower right/left ACTH ratio. Our study, which was focused on patients with CD with no pituitary adenoma detected by MRI and a positive CRH test after CIPS, has found that 20% showed corticotroph cell hyperplasia as the cause of CD. Right/left ACTH ratio after CIPS was useful to differentiate adenoma from hyperplasia. This finding may have important prognostic and treatment implications. More studies are necessary to confirm our result. Nuestro objetivo fue caracterizar una cohorte de pacientes con enfermedad de Cushing (EC) que no presentaban adenoma hipofisario en la resonancia magnética (RM), precisando cateterismo del seno petroso inferior (CSPI), y analizar los hallazgos patológicos de la glándula pituitaria en estos sujetos tras la cirugía transesfenoidal con el fin de establecer la etiología de la EC. Además, evaluamos las posibles diferencias en los hallazgos diagnósticos entre hiperplasia y adenoma. Incluimos a 16 sujetos. Se realizaron 17 CSPI. Los parámetros hormonales se midieron utilizando métodos estándar. Se realizó un estudio histoquímico microscópico siguiendo procedimientos estándar y análisis inmunohistoquímico. Los criterios de diagnóstico de adenoma e hiperplasia se basaron en la clasificación de la OMS. Uno de los pacientes fue excluido por presentar un tumor neuroendocrino bronquial productor de ACTH. Los 15 sujetos restantes presentaron una prueba CSPI positiva que indica una producción de ACTH hipofisaria. Después de la cirugía transesfenoidal, 12 pacientes mostraron un microadenoma y 3 (20%) una hiperplasia de células de corticotropina. Hubo 4 recidivas (26%) tras la cirugía (tiempo medio de recidiva 105 meses). La recidiva fue más frecuente en los pacientes con hiperplasia y en aquellos con cociente derecha/izquierda de ACTH más bajo. En nuestro estudio, centrado en pacientes con EC sin adenoma hipofisario detectado por RM y una prueba de CRH positiva tras CSPI, el 20% presentaba hiperplasia de células corticotropas como causa de EC. Además, el cociente de ACTH derecha/izquierda tras CSPI fue útil para diferenciar adenoma de hiperplasia. Este hallazgo puede tener importantes implicaciones tanto pronósticas como de tratamiento. Son necesarios más estudios para confirmar nuestros resultados.