(E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺类DNA拓扑异构酶Ⅱα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

人DNA拓扑异构酶Ⅱα (topoisomerase Ⅱα,Topo Ⅱα)是重要的抗肿瘤药物靶标之一.为发现新的高效、低毒TopoⅡα抑制剂,本研究通过对先导化合物CL-2进行骨架跃迁,设计合成了18个(E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺衍生物(A1～A9,B1～B9).18个化合物对人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞和人急性骨髓性白血病KG1细胞生长的抑制实验结果表明,(E)-N-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-3-(邻-甲苯基)丙烯酰胺(B1)和(E)-N-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺(B9)抑制KG1细胞生长的IC50分别为0.43和0.5 μmol/L;(E)-N-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-3-(2-羟基苯基)丙烯酰胺(B4)对MDA-MB-231细胞的生长抑制作用(IC50=0.82 μmol/L)超过阳性对照VP16(IC50=6.62 μmol/L).(E)-N-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-3-(邻-甲苯基)丙烯酰胺(A1)、B1、(E)-N-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-3-(2-甲氧苯基)丙烯酰胺(A4)、B4、(E)-N-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-3-(噻吩-3-基)丙烯酰胺(A9)和B9体外抑制Topo Ⅱα介导的DNA松弛作用.研究结果为发现新骨架Topo Ⅱα抑制剂提供了新方向.