ECM et TEV dans le développement clinique du filgotinib dans la polyarthrite rhumatoïde : analyse intégrée des essais cliniques de phases 2 et 3

Introduction Filgotinib (FIL), inhibiteur preferentiel de JAK1 per os, a ameliore les signes et les symptomes de la polyarthrite rhumatoide (PR) dans 3 essais de phase 3. Malgre l’efficacite du FIL et des autres JAKi, il existe certaines incertitudes concernant le risque thromboemboliques veineux (TEV), d’evenements cardiovasculaires majeurs (ECM) et d’elevation des taux de plaquettes, qui pourrait resulter de l’inhibition de JAK2 et de la modulation de la thrombopoietine, et avoir un lien de causalite avec les TEV. Patients et methodes Les patients (pts) des etudes DARWIN1–2, FINCH1–3 et des extensions DARWIN3 et FINCH4 ont ete inclus. Les evenements ont ete analyses en fonction du traitement recu. L’analyse de la tolerance controlee par placebo (PBO) jusqu’a S12 comprenait des donnees provenant de patients ayant recu FIL100, FIL200 ou PBO jusqu’a 12S ; certains pts traites par PBO avaient des donnees supplementaires jusqu’a S24. L’analyse controlee par traitement actif incluait les donnees des patients ayant recu FIL100, FIL200 ou adalimumab (ADA) avec un traitement anterieur par methotrexate (MTX) et des patients ayant recu FIL100 + MTX, FIL200 + MTX, FIL200 ou MTX jusqu’a 52S. L’analyse FIL200 vs FIL100 incluait les donnees des pts jusqu’a 5,5 ans. Les donnees ont ete analysees selon l’apparition ou non d’un ECM ou d’un TEV. Pour l’analyse controlee par traitement actif (sauf ECM dans l’analyse controlee par MTX), les taux d’incidence ajustes en fonction de l’exposition (TIAE) et les IC95 % ont ete calcules a l’aide de la loi de Poisson, et les differences de traitement ont ete fournies avec les IC correspondants, sur la base des limites de confiance des estimations ponctuelles individuelles. Pour les analyses FIL200 vs FIL100 et ECM dans l’analyse controlee par MTX, les TIAE, la difference des TIAE, et les IC95 % ont ete calcules par la regression de Poisson avec le groupe de traitement comme covariable. Les suspicions d’ECM (deces cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde, AVC) et de TEV (thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP)) ont ete adjudiquees en aveugle par un comite independant d’evaluation de la tolerance CV. Resultats Les facteurs de risque CV etaient frequents a l’inclusion ( Fig. 1 ). Aucun TEV ne s’est produit pendant la periode controlee par PBO de 12S ( Fig. 2 ). Il y a eu 13 TEV au total. Les TIAE/100 patients-annees d’exposition (PAE) etaient comparables pour tous les traitements (TIAE [n] : FIL200, 0,2 [7] ; FIL100, 0,1 [1]  ; ADA, 0,3 [1]  ; MTX, 0,5 [2]  ; PBO (jusqu’a S24), 0,7 [2]  ; Fig. 2 ). L’incidence brute des ECM pendant la periode controlee par PBO est illustree a la Fig. 3 . Il y a eu 32 ECM au total. Les TIAE etaient comparables pour tous les traitements (TIAE [n] : FIL200, 0,6 [16] ; FIL100, 0,6 [10] ; ADA, 0,3 [1]  ; MTX, 0,5 [2]  ; PBO (jusqu’a S24), 1,0 [3] ; Fig. 3 ). La numeration plaquettaire n’a pas augmente au cours de l’etude. A S52, les taux plaquettaires moyen ont legerement diminue dans tous les bras de traitement. Conclusion Aucun signal de tolerance pour les ECM et les TVE n’a ete observe dans le developpement clinique du FIL dans la PR. Les TIAE des TEV et des ECM etaient faibles et conformes aux taux attendus chez des patients PR (TIAE 0,4/100 PAE pour les TEV et 1,0/100 PAE pour les ECM) [1] , [2] .