Farmacocinética poblacional de fenitoína en pacientes adultos

espanolLa fenitoina (DPH) es un antiepileptico considerado de primera eleccion en el tratamiento de las crisis focales y convulsiones tonico-clonicas. DPH presenta elevada union a proteinas plasmaticas, un comportamiento cinetico no lineal dependiente de la dosis, elevada variabilidad cinetica interindividual y un estrecho margen terapeutico; estas caracteristicas aconsejan su monitorizacion para optimizar su balance eficacia/toxicidad. El objetivo de este trabajo fue la caracterizacion de la farmacocinetica de DPH en poblacion adulta. Concentraciones en estado de equilibrio de DPH procedentes de 215 pacientes adultos fueron utilizadas para desarrollar un modelo farmacocinetico poblacional (PopPK) aplicando una metodologia de efectos mixtos no lineales con el programa NONMEM v.7.3. La cinetica de DPH fue descrita adecuadamente mediante un modelo monocompartimental con absorcion de orden cero y cinetica de eliminacion no lineal ajustada a la ecuacion de Michaelis-Menten. Edad, peso, magnitud de dosis y comedicacion con acido valproico han mostrado influencia sobre la velocidad de eliminacion de DPH, reduciendo su variabilidad de forma considerable. Se ha obtenido un modelo PopPK preliminar que ha mostrado una adecuada capacidad descriptiva y predictiva en poblacion adulta en un amplio rango de dosis (50-800 mg/dia). No obstante, se precisa su aplicacion en el contexto clinico para confirmar su validez. EnglishPhenytoin (DPH) is an antiepileptic drug used in the first line of focal seizures and tonic-clonic seizures treatments. Phenytoin shows a highly protein binding, non-lineal dose-dependent kinetics, large pharmacokinetic variability and narrow therapeutic index; reasons why this antiepileptic is commonly monitored to optimize the efficacy/toxicity balance. The aim of the present work was to characterize the DPH pharmacokinetics in adult population. Drug plasma levels at steady-state from 215 adult patients were used to develop a population pharmacokinetic model (PopPK) using a non-linear mixed effect modelling approach with NONMEM v.7.3. Pharmacokinetics of DPH were described following one-compartment distribution model with zero-order absorption and Michaelis-Menten non-lineal saturable elimination. Age, weight, magnitude of DPH dose and co-medication with valproic acid have been shown influence on maximum velocity of PHT elimination, significantly decreasing the variability of this pharmacokinetic parameter. This preliminary PopPK developed, has shown an adequate evaluation of the descriptive and predictive performance in adult population within a large dose range (50-800 mg/day). However, its implementation in the clinical setting is required to confirm its suitability.