Malgré une association robuste dans les études génétiques en population, PHACTR1 ne semble pas être directement impliqué dans la physiopathologie des maladies vasculaires non athéromateuses

Introduction Les etudes GWAS (Genome-Wide Association Studies) ont revele des associations robustes des polymorphismes genetiques commun dans un intron du gene PHACTR1 (chr6p24 ; rs9349379), avec des pathologies vasculaires non atheromateuses : dysplasie fibromusculaire, dissection de l’artere cervicale et coronaire, migraine et hypertension arterielle. L’objectif etait d’evaluer le role de PHACTR1 dans la pathogenese des maladies vasculaire non atheromateuses. Description L’exon 6 du gene PHACTR1 a ete entoure d’un site LoxP grâce a la technique CRISPR/Cas 9. PHACTR1 a ete delete de maniere specifiques dans les cellules endotheliales (CE) en utilisant 2 promoteurs (Cre-driver) specifiques des CE (souris PDGFB-CreERT2 et Tie2-Cre) et les cellules musculaires lisses (CML) (SMA-CreERT2) avec un troisieme promoteur specifique. Methodes Pour tester l’efficacite de la deletion de Phactr1 apres l’induction de la deletion, nous avons tout d’abord confirme une diminution de la transcription et de l’expression de Phactr1 dans les CE et les CML isolees des souris Phactr1iPDGFB et Phactr1iSMA. Resultats Quel que soit le tissu ou la duree de la deletion, les souris n’ont pas presente de phenotype pathologique ou de pathologie vasculaire : la survie, la croissance, la pression arterielle, la morphologie des vaisseaux ou l’organisation de l’actine des souris delete PHACTR1 n’etaient pas differentes des controles. Le challenge des vaisseaux par l’induction d’une hypertension arterielle severe par perfusion sous cutanee continue d’angiotensine II (1200 ng/kg/min) ou l’ischemie des membres inferieurs n’a pas entraine d’alteration de la fonction vasculaire chez les souris delete de Phactr1. De plus, il n’y avait pas de consequences de la deletion de Phactr1 pendant l’embryogenese dans les CE (Tie2-Cre). Conclusion La perte de la fonction de PHACTR-1 dans les cellules impliquees dans la physiologie vasculaire ne semble pas induire un phenotype pathologique vasculaire. Il est peu probable que l’effet in-vivo de la variation intronique decrite dans les GWAS implique une regulation negative de l’expression de PHACTR-1.