初级胆汁酸合成途径参与左心衰竭大鼠肺动脉高压的形成

目的:探讨压力超负荷导致大鼠左心衰竭相关肺动脉高压(HF-PH)时血清代谢组及代谢通路的变化.方法:通过主动脉弓缩窄(TAC)建立大鼠压力超负荷左心衰竭模型,根据TAC术后不同时点分为0周组(n=6)、6周组(n=6)和9周组(n=6),另设假手术对照组(n=6).行心脏彩超检测左室重构和心功能,通过心导管检测平均肺动脉压(mPAP),通过超高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱(UPLC-QTOFMS)技术分析血浆代谢物,采用正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)及t检验筛选HF-PH形成过程中差异性代谢物并进行代谢通路分析.结果:与0周组相比,心脏彩超提示TAC术后6周和9周组室间隔和左室后壁厚度增加,6周时左室射血分数(LVEF)的差异无统计学显著性,9周时LVEF减少[(67.09±2.61)％vs(82.91±7.79)％,n=6,P<0.01].心导管检测发现,与0周组相比,术后6周mPAP增高,但仍在正常范围之内[(19.53±0.97)mmHg vs(15.81±0.78)mmHg,n=6,P<0.05],术后9周mPAP增高[(30.08±1.07)mmHg vs(15.81±0.78)mmHg,n=6,P<0.01],提示TAC术后6周肺动脉高压开始形成,9周发展为HF-PH.OPLS-DA分析提示6周和9周组代谢模式分离,根据VIP>1和P<0.05的筛选标准,两组间16个代谢物表达差异显著;进一步用KEGG分析提示初级胆汁酸合成途径变化显著;与该途径相关的代谢物有胆酸和鹅脱氧胆酸,ROC分析两者预测HF-PH的曲线下面积分别为0.929和0.905.结论:初级胆汁酸合成途径可能参与了HF-PH的形成和发展;胆酸和鹅脱氧胆酸可能成为HF-PH的预测标志物及治疗新靶点.