仑伐替尼联合程序性死亡受体-1抗体治疗不可切除或进展期肝细胞癌的临床疗效

目的:探讨仑伐替尼联合程序性死亡受体-1（PD-1）抗体治疗不可切除或进展期肝细胞癌（以下简称肝癌）的临床疗效。方法:采用回顾性描述性研究方法。收集2018年9月至2020年1月复旦大学附属中山医院收治的59例不可切除或进展期肝癌病人的临床病理资料；男54例，女5例；中位年龄为52岁，年龄范围为25~73岁。59例病人均采用仑伐替尼联合PD-1抗体治疗，其中43例直接进行一线治疗，16例因仑伐替尼或索拉非尼单药治疗发生肿瘤进展或不耐受后进行二线治疗。观察指标：（1）临床疗效。（2）药物不良反应及治疗情况。（3）随访及生存情况。采用门诊和电话方式进行随访，了解病人靶病灶肿瘤长径、总体生存和疾病无进展生存情况。随访时间截至2020年12月。偏态分布的计量资料以 M（ P25，P75）或 M（范围）表示。计数资料以绝对数和（或）百分比表示。采用Kaplan-Meier法计算中位缓解持续时间、中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间和生存率并绘制生存曲线。 结果:（1）临床疗效：59例肝癌病人治疗后客观缓解率、完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率、疾病进展率、治疗起效时间、中位缓解持续时间分别为37.3%（22/59）、11.9%（7/59）、25.4%（15/59）、37.3%（22/59）、25.4%（15/59）、2.6个月（2.1个月，4.0个月）、6.3个月［95%可信区间（ CI）为2.2～10.5个月］。43例进行一线治疗肝癌病人的客观缓解率、完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率、疾病进展率、治疗起效时间分别为41.9%（18/43）、16.3%（7/43）、25.6%（11/43）、37.2%（16/43）、20.9%（9/43）、2.2个月（2.0个月，3.5个月），中位缓解持续时间尚未达到。16例进行二线治疗肝癌病人的客观缓解率、完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率、疾病进展率、治疗起效时间、中位缓解持续时间分别为4/16、0、4/16、6/16、6/16、3.8个月（3.6个月，4.1个月）、4.2个月（95% CI为2.0～6.3个月）。59例肝癌病人中，6例肿瘤转化为可切除肝癌，行R 0手术切除，转化切除率为10.2%（6/59）。其中一线治疗病人5例，转化切除率为11.6%（5/43）；二线治疗病人1例，转化切除率为1/16。（2）药物不良反应及治疗情况：59例肝癌病人中，25例发生3～4级药物不良反应，发生率为42.4%（25/59）。其中10例病人γ-谷氨酰转移酶>5倍正常值上限（一线治疗、二线治疗病人各5例）；9例病人天冬氨酸氨基转移酶>5倍正常值上限（一线治疗病人4例、二线治疗病人5例）；5例病人消化道出血（一线治疗病人4例、二线治疗病人1例）；4例一线治疗病人白细胞计数<2.0×10 9/L；4例病人总胆红素>3倍正常值上限（一线治疗病人1例、二线治疗病人3例）；3例一线治疗病人中性粒细胞计数<1.0×10 9/L；3例病人腹腔积液（一线治疗病人2例、二线治疗病人1例）；2例病人血小板计数<50.0×10 9/L（一线治疗、二线治疗病人各1例）；2例一线治疗病人丙氨酸氨基转移酶>5倍正常值上限；2例一线治疗病人低钠血症；2例病人肺部感染（一线治疗、二线治疗病人各1例）；2例病人1型糖尿病（一线治疗、二线治疗病人各1例）；低钾血症、心肌炎、垂体炎、大疱性皮炎、高血压病各1例，均为一线治疗病人。3例发生5级药物不良反应，发生率为5.1%（3/59）。其中1例一线治疗病人为免疫性肝炎；免疫性肺炎、免疫性肠炎各1例，均为二线治疗病人。部分病人同时合并多种药物不良反应。25例发生3～4级药物不良反应病人经药物减量、停药、对症处理和激素治疗后均缓解。3例发生5级药物不良反应病人经大剂量激素冲击和保肝等治疗后仍死亡。（3）随访及生存情况：59例病人均获得随访，随访时间为1.5～25.2个月，中位随访时间为13.3个月。其中一线治疗病人的随访时间为1.9～25.2个月，中位随访时间为13.5个月，随访期间20例病人死亡，病死率为46.5%（20/43）；二线治疗病人的随访时间为1.5～24.4个月，中位随访时间为10.8个月，随访期间10例病人死亡，病死率为10/16。截至末次随访，59例病人、一线治疗病人、二线治疗病人靶病灶肿瘤长径分别为75 mm（38 mm，125 mm）、74 mm （36 mm，116 mm）、84 mm（48 mm，150 mm），与基线靶病灶肿瘤长径比率分别为-9.05%（-27.3%，19.7%）、-16.1%（-28.8%，13.6%）、13.2%（-24.7%，23.5%）。一线治疗病人中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间和二线治疗病人的上述指标分别为17.1个月（95% CI为11.0～23.2个月）、10.8个月（95% CI为5.0～16.6个月）和10.8个月（95% CI为9.2～12.4个月）、3.0个月（95% CI为1.6～4.4个月）。 结论:对于不可切除或进展期肝癌，仑伐替尼联合PD-1抗体一线或二线治疗均可获得有效的抗肿瘤活性和良好的临床疗效。