重组抗RANKL人源化单克隆抗体在食蟹猴体内的药动学研究

目的 建立并验证自主开发的酶联免疫吸附分析法(ELISA),检测食蟹猴血清中重组抗核因子KB受体活化因子配体(RANKL)人源化单克隆抗体(受试品,T)的浓度,以研究受试品在食蟹猴体内的药动学(PK)特征,为受试品潜在的生物类似药药效和毒理研究,以及临床给药方案的设计和优化提供依据.方法 选取健康食蟹猴32只,分为4组,分别为0.5、3、18 mg·kg-1皮下注射给药组和3 mg·kg-1静脉注射给药组,对采集样品中的受试品浓度采用验证的ELISA进行检测,检测的血药浓度导入WinNonLin(R)v6.4(Pharsight公司)对药动学参数进行计算.结果 自主建立的ELISA法定量范围为31.3～2000 ng·mL-1,批内、批间精密度和准确度在3.3％ ～11.6％和-14.4％ ～ 14.8％内,该方法符合法规要求的准确度、精密度、特异性、灵敏度、稀释线性、钩状效应、选择性、平行性和稳定性.食蟹猴皮下注射0.5、3、18 mg·kg-1和静脉注射3 mg· kg-1受试品后,分别于24～ 72、10 ～ 72、24 ～ 168和0.083 3～4 h达峰;达峰浓度(ρmax)分别为(7.57±0.872)、(37.9±6.72)、(250±35.5)和(87.2+13.8)μg·mL-1;暴露水平(AUC0-t)分别为(1 630±496)、(8 810±3 800)、(94 700±34 900)和(12 000±4 370)μg·h·mL-1;皮下注射3 mg·kg-1受试品的绝对生物利用度为73.4％.结论 自主建立的ELISA法,可用于支持受试品的药动学研究;药动学研究结果表明,食蟹猴皮下注射0.5～18mg·kg-1受试品后,在给药剂量范围内呈线性药动学特征.