补骨脂定的肝肠微粒体代谢动力学、代谢酶表型及种属差异研究

研究补骨脂定在人肝微粒体(HLM)和肠微粒体(HIM)的代谢活性,明确参与补骨脂定代谢的细胞色素P450酶(CYPs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及补骨脂定体外代谢的种属差异.将不同浓度的补骨脂定溶液分别与HLM和HIM共同孵育,经HLM孵育可以产生2个氧化产物(M1和M2)和2个葡萄糖醛酸结合物(G1和G2),在HIM中仅产生M1和G1;在HLM和HIM中,补骨脂定代谢生成M1的固有清除率(CLint)分别为104.3、57.6 μL·min-1·mg-1,生成G1的CLint分别为543.3、75.9 μL· min-1·mg-1.利用12种CYPs和12种UGTs酶,分别与不同浓度的补骨脂定溶液共同孵育,结果显示,CYP1A1(39.5 μL·min-1 ·mg-1)、CYP2C8(88.0μL· min-1·mg-1)、CYP2C19(166.7 μL· min-1·mg-1)、CYP2D6(9.1 μL· min-1·mg-1)是生成M1的关键CYPs代谢酶,而CYP2C19(42.0 μL· min-1·mg-1)是生成M2的重要亚型酶;UGT1A1(1184.4 μL·min-1 ·mg-1)、UGT1A7(922.8 μL· min-1·mg-1)、UGT1A8(133.0 μL· min-1·mg-1)、UGT1A9(348.6 μL· min-1·mg-1)、UGT2B7(118.7 μL·min-1 ·mg-1)重点参与G1的生成,而UGT1A9(111.3 μL·min-1 ·mg-1)是G2生成的关键亚型酶.采用猴肝微粒体(MkLM)、大鼠肝微粒体(RLM)、小鼠肝微粒体(MLM)、狗肝微粒体(DLM)和猪肝微粒体(MpLM),分别与不同浓度的补骨脂定溶液共同孵育,结果显示,补骨脂定的Ⅰ相代谢和葡萄糖醛酸化代谢均表现出显著的种属差异.总体来说,补骨脂定在肝肠微粒体均可以发生较强的代谢;CYP1A1、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6与UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT2B7是参与其代谢的关键亚型酶;大鼠和猪分别是研究补骨脂定Ⅰ相代谢和葡萄糖醛酸化代谢合适的模式动物.