基于质量源于设计的复方丹参滴丸混合工艺前馈控制方法研究

混合工艺是中药固体制剂的关键操作单元之一,混合物料的粒度、密度、黏度等物理属性会直接影响制剂成型工艺性能,进而影响到产品质量,是需要进行控制的关键因素.滴丸剂混合工艺中物料的动力黏度会影响后续滴制工艺性能,进而影响滴丸产品的质量.该文以复方丹参滴丸混合工艺为对象,基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,建立了一种基于原辅料属性的滴丸混合工艺前馈控制方法.首先,通过多批次原辅料属性数据相关分析和工艺机制分析,识别出了关键质量属性(critical quality attribute,CQA)-动力黏度,以及对CQA产生显著影响的关键物料属性(critical material attribute,CMA)-原料复方丹参提取物含水量、辅料聚乙二醇6000平均相对分子质量,以及关键工艺参数(critical process parameter,CPP)-混合工艺温度;随后采用Box-Behnken试验设计,建立CMA、CPP与CMA之间的回归模型(RPred2=0.9720,RMSE=16.24),得到设计空间;最后,在设计空间范围内经3批次验证,基于混合中间体动力黏度目标值,可针对原辅料性质相应调整混合工艺温度,动力黏度实际值与目标值的相对偏差低于3.0％,能够达到对动力黏度属性的精准控制.该研究实现了对复方丹参滴丸混合工艺过程的前馈控制,有助于提高混合工艺中间体质量一致性,也为其他中药滴丸产品工艺过程质量控制研究提供参考.