直接抗病毒药物治愈的慢性丙型肝炎患者gMDSCs对自然杀伤细胞功能的影响

目的:探讨直接抗病毒药物（DAAs）治愈的初治慢性丙型肝炎（CHC）患者自然杀伤（NK）细胞的功能变化特点及粒细胞样髓源抑制细胞（gMDSCs）对NK细胞功能的影响。方法:前瞻性纳入2016年3月至2017 年1月解放军第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心经DAAs治愈的13例初治CHC患者 ［男6例，女7例，年龄21~65（37±14）岁］，13名健康人为健康对照［男6例，女7例，年龄21~57（36±11）岁］。采用流式细胞术分析DAAs治愈过程中外周血NK细胞和CD56 bright、CD56 dimNK细胞亚群，以及gMDSCs的免疫学特点。分析gMDSCs与NK细胞及其各亚群功能变化的相关性。通过NK细胞和gMDSCs共培养实验观察gMDSCs对NK细胞功能的影响，并探索其相关机制。 结果:与健康对照组相比，CHC患者治疗前NK细胞及其CD56 bright亚群、CD56 dim亚群γ干扰素（IFN-γ）的表达降低［ M（ Q1， Q3）］［3.182（2.757，4.237）比6.675（4.476，8.280），1.434（1.127，2.434）比3.045（1.680，4.856），2.611（1.749，3.498）比5.160（4.232，7.683）］，CD107a的分泌增强［9.314（7.838，13.543）比3.480（2.938，6.824），2.544（1.366，4.768）比0.552（0.408，1.560），10.339（9.145，12.534）比3.488（3.117，5.651）］（均 P<0.05），gMDSCs的百分比和血浆精氨酸酶Ⅰ（arginase Ⅰ）浓度增高［7.050（4.180，12.538）比1.440（0.444，2.261），114.278（68.492，163.724）比64.753（50.809，93.278）］ （均 P<0.05）；抗病毒治疗后，NK细胞及其亚群产生IFN-γ能力明显增强、CD107a的表达显著下降，gMDSCs的百分比和血浆arginase Ⅰ浓度明显降低（均 P<0.05）。进一步分析发现，NK细胞和CD56 dimNK细胞亚群产生IFN-γ的水平均与gMDSCs百分比呈负相关（ r分别为0.668、-0.750，均 P<0.05）；随着gMDSCs百分比的增加，NK细胞及其亚群释放CD107a的水平逐渐升高，且CD56 brightNK细胞脱颗粒能力与gMDSCs百分比呈显著正相关（ r=0.711， P=0.021）。将NK细胞和gMDSCs共培养发现gMDSCs可抑制NK细胞IFN-γ的表达；阻断arginase Ⅰ途径可显著提高NK细胞产生IFN-γ的能力。 结论:CHC患者外周血gMDSCs可通过arginase Ⅰ途径抑制NK细胞的功能，DAAs治愈的CHC患者gMDSCs百分比下降，NK细胞功能得到明显改善。