γ分泌酶抑制剂联合BMSC对小鼠急性移植物抗宿主病的影响

目的:建立aGVHD小鼠模型,探讨低剂量γ分泌酶抑制剂(GSI)联合BMSC对小鼠aGVHD的调控作用及其机制.方法:选择C57BL/6(H-2b)→ BALB/c(H-2d)作为异基因移植供、受体,建立aGVHD模型.BALB/c受鼠随机分为6组,分别为照射后输注骨髓细胞组(BM),照射后输注骨髓细胞与脾细胞组(BM+SC),照射后输注骨髓细胞与脾细胞+DMSO组(BM+SC+DMSO)(移植对照组),照射后输注骨髓细胞与脾细胞+GSI组(BM+SC+GSI),照射后输注骨髓细胞与脾细胞及骨髓基质细胞组(BM+SC+BMSC),照射后输注骨髓细胞与脾细胞及骨髓基质细胞+GSI组(BM+SC+BMSC+GSI).含GSI的两组小鼠在移植后1、2、3 d以腹腔注射GSI 5 μmol/kg,以DMSO为对照.观察小鼠一般状况、生存时间及造血恢复情况,ELISA法测定细胞因子,免疫组化检测病理组织学改变等,研究其对allo-BMT后造血重建和aGVHD发生发展的影响.结果:BMSC与GSI联合组的小鼠在观察期内存活率80％,明显高于其他各组小鼠,BMSC、GSI或者两者联合治疗组在移植后21 d以上时,aGVHD的发生率均降低.GSI部分促进白细胞恢复,且对血小板的恢复无明显延迟作用.同时,BMSC与GSI联合组小鼠的外周血清中Th1型细胞因子(IFN-γ)含量明显低于GSI组小鼠(P＜0.01),联合组Th2型细胞因子(IL-4)含量明显高于GSI组小鼠(P＜0.01),IL-17含量显著低于相应对照组(P＜0.001).结论:低剂量GSI联合BMSC促进造血重建并调节细胞因子IFN-γ、IL-4及IL-17的分泌.GSI联合BMSC达到协同抑制aGVHD发生及进展的目的.