原小檗碱衍生物诱导急性淋巴白血病细胞凋亡活性及 PAMPA 研究

测定了15个原小檗碱衍生物（3－17）及小檗碱（1）和药根碱（2）抑制急性淋巴白血病细胞（包括 Reh 和 Nalm －6细胞）增殖的活性。其中化合物4（9－溴乙基小檗碱），5（9－氯乙基小檗碱）和6（9－溴丙基小檗碱）表现出最为突出的抑制活性：在 Reh 细胞中，IC50值分别为0．45、0．39和0．57μmol／L；在 Nalm －6细胞中，IC50值分别为3．6，4．3和1．17μmol／L。活性均强于先导化合物小檗碱和药根碱（后两者的 IC50值均大于20μmol／L）。此外，化合物4和5能够剂量依赖的通过裂解 PARP 诱导急性淋巴白血病细胞凋亡，降低 pro-caspase －3的浓度，增加活性 caspase －3水平，同时提高细胞质中的细胞色素 C 水平。进一步，Reh 细胞用0．5μmol／L 的4和5处理36 h，能够显著下调β-catenin 蛋白的表达，以上实验结果证明了这类化合物抑制肿瘤细胞增殖的作用机制可能与 Wnt／β-catenin 通路相关。化合物1、4、5、7和11的 PAMPA 膜渗透实验说明，C －9位取代的小檗碱衍生物可以提高化合物的细胞膜渗透性。