COX-2/sEH双抑制剂PTUPB通过抑制内质网应激改善小鼠非酒精性脂肪性肝病

目的 探讨环氧合酶2(COX-2)和可溶性环氧化物水解酶(sEH)的双抑制剂PTUPB对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠肝脏的保护作用及机制.方法 将32只C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组(Control)、双抑制剂对照组(PTUPB)、高糖高脂饲料组(HFD)和双抑制剂治疗组(HFD+PTUPB).其中PTUPB组和HFD+PTUPB组每天皮下注射COX-2/sEH双抑制剂PTUPB(5 mg/kg),Control组和HFD组皮下注射PTUPB的溶剂PEG400.12周后,观察各组小鼠的体重变化;HE染色、油红O染色和Masson染色分别观察小鼠肝组织病理改变、脂质堆积及胶原沉积;Western blot法检测小鼠肝组织内质网应激相关蛋白IRE-1α和XBP-1s的表达;Real-time PCR检测棕榈酸(PA)处理的小鼠肝细胞(AML-12)内质网应激相关基因(Perk、Ire-1α、Xbp-ls和Aft-6)的表达.结果 与HFD组小鼠相比,HFD+PTUPB组小鼠体重及体重变化率显著降低,肝组织病理损伤、脂质堆积和胶原沉积明显改善,IRE-1α和XBP-1s的蛋白表达显著下调;进一步在细胞水平观察到,PTUPB预处理可降低PA诱导的AML-12细胞内质网相关基因的表达.结论 抑制COX-2和sEH可减轻HFD诱导的小鼠NAFLD,其机制与抑制肝细胞内质网应激有关.