RXRα激动剂贝萨罗汀通过调控TGF-β1/Smad2通路抑制ApoE−/−小鼠动脉粥样硬化的形成

目的:观察类视黄醇X受体α(RXRα)激动剂贝萨罗汀(Bex)对载脂蛋白E缺陷(ApoE?/?)小鼠动脉粥样硬化及转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖的影响,并探讨Bex抑制动脉粥样硬化的机制.方法:选取10只C57BL/6小鼠为正常对照组,选取30只ApoE?/?小鼠随机分为3组:ApoE?/?组、ApoE?/?+Bex5(5 mg·kg?1·d?1 Bex)组及ApoE?/?+Bex10(10 mg·kg?1·d?1 Bex)组.Bex采用灌胃法给药,每天1次,连续8周.氧化酶法检测血清甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平;选择遮蔽法测定血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;Western blot法测TGF-β1和p-Smad2/Smad2水平;HE染色观察胸主动脉内膜硬化斑块形成情况.组织贴块法培养VSMCs,5-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)掺入法检测VSMCs增殖活性.结果:ApoE?/?组小鼠血清TG、TC和LDL-C水平,以及胸主动脉TGF-β1和p-Smad2水平显著高于C57BL/6组(P<0.01);Bex呈剂量依赖性增加ApoE?/?小鼠胸主动脉组织p-Smad2蛋白水平,抑制内膜斑块形成及中膜增生,显著减小斑块面积(P<0.01).ApoE?/?组、ApoE?/?+Bex5组和ApoE?/?+Bex10组之间血清TG、TC、HDL-C和LDL-C水平,以及胸主动脉TGF-β1和Smad2水平均无显著差别(P>0.05).体外实验显示,TGF-β1(0.1～10μg/L)促进VSMCs增殖,但Bex呈浓度依赖性抑制TGF-β1(5μg/L)诱导的VSMCs增殖.Bex(10?7 mol/L)可增强TGF-β1(5μg/L)诱导的p-Smad2水平(P<0.01),却抑制TGF-β1(5μg/L)诱导的p-Smad2细胞核转位.结论:RXRα激动剂Bex抑制ApoE?/?小鼠动脉粥样硬化的形成,其机制可能与调控TGF-β1/p-Smad2通路从而抑制VSMCs增殖有关.