纽兰格林-1通过抑制细胞自噬降低阿霉素所致的心肌细胞损伤

wf(2018)

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摘要
目的 探索细胞自噬在纽兰格林-1(neuregulin-1,NRG-1)保护阿霉素所致心肌细胞损伤中的作用,并进行相关信号通路的分析和机制探讨.方法 分离并培养1~2 d SD大鼠乳鼠原代心肌细胞,将细胞随机分为正常对照组、阿霉素组(1μmol/L)、NRG-1组(1μg/ml)、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂LY294002组(10μmol/L)、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸组(NAC组,50μmol/L).蛋白免疫印迹法(Western Blot,WB)检测自噬相关蛋白LC3Ⅱ、Beclin 1的水平以及Akt总蛋白及其磷酸化水平.转染GFP-LC3质粒检测细胞自噬水平.利用荧光探针2′,7′-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFA-DA)检测细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平.结果 与阿霉素组相比,纽兰格林-1可以抑制阿霉素所致的细胞自噬相关蛋白Beclin 1[(3.48±0.84)比(1.94±0.75),P<0.05]、LC3Ⅱ[(2.26±0.78)比(0.94±0.48),P<0.05]的表达水平,以及GFP-LC3阳性细胞数(P<0.05),以及抑制细胞内ROS[(174±3.8)比(114±2.4),P<0.05]的水平,NAC联合阿霉素组与纽兰格林-1联合阿霉素组取得的效果大体一致.与阿霉素组相比,NRG-1联合阿霉素组可使丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)的磷酸化水平显著升高[(1.12±0.54)比(2.18±0.62),P<0.05].与NRG-1联合阿霉素组相比,加用PI3K抑制剂LY294002可使Akt的磷酸化水平下降[(2.18±0.62)比(1.04±0.82),P<0.05],细胞自噬相关蛋白Beclin 1[(1.26±0.71)比(4.63±0.72),P<0.05]、LC3Ⅱ[(1.96±0.57)比(5.02±0.81),P<0.05]和细胞内ROS[(102±4.5)比(157±4.9),P<0.05]的表达水平升高.结论 NRG-1对心肌细胞自噬的调节是通过PI3K/Akt/ROS信号通路来实现的.
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