MLH3和MSH2遗传变异与直肠癌患者术前同步放化疗敏感性和生存的关系

目的 探讨DNA错配修复基因MLH1、MLH3和MSH2遗传变异与局部进展期直肠癌患者术前同步放化疗敏感性及预后的关系.方法 采用Sequenom MassARRAY平台检测146例接受术前同步放化疗直肠癌患者MLH1、MLH3和MSH2基因14个标签SNP位点(htSNP)的基因型,并分析其与患者术前同步放化疗敏感性和总生存时间的关系.采用非条件Logistic回归模型和Cox比例风险回归模型计算影响局部进展期直肠癌患者术前同步放化疗敏感性和预后的独立影响因素.结果146例患者均接受卡培他滨和奥沙利铂双药的术前同步放化疗,其中敏感组64例,抵抗组82例.关联分析结果显示,MLH3基因的rs175057 C＞T和MSH2基因的rs13019654 G＞T变异与术前同步放化疗敏感性明显相关.与携带rs175057 CC基因型患者比较,携带CT和TT基因型患者对同步放化疗的敏感性增加,治疗抵抗风险降低(OR＝0.42,95％CI为0.19～0.91,P＝0.029).与携带rs13019654 GG基因型患者比较,携带GT和TT基因型患者对同步放化疗的敏感性增加,治疗抵抗风险降低(OR＝0.49,95％CI 为 0.24～0.98,P＝ 0.047).rs1540354、rs4026175、rs1981929、rs2042649、rs2303428、rs3771273、rs4608577、rs4952887、rs6544991、rs6544997、rs10188090和rs10191478与术前同步放化疗的敏感性未见明显相关.多因素生存分析结果显示,MLH3基因的rs175057 C＞T变异延长直肠癌患者的总生存时间,降低患者死亡风险(HR＝0.44,95％CI 为 0.20～0.96,P＝0.038); MSH2 基因的rs3771273 T＞A、rs10188090 A＞G、rs10191478 T＞G变异缩短直肠癌患者的总生存时间,增高患者死亡风险(HR＝1.74,95％CI为1.06～2.84,P＝0.028;HR＝1.64,95％CI为1.01～2.66,P＝0.046;HR＝1.71,95％CI为1.01～2.91,P＝0.047).rs1540354、rs4026175、rs1981929、rs2042649、rs2303428、rs4608577、rs4952887、rs6544991、rs6544997和rs13019654与患者的总生存时间未见明显相关.结论 MLH3基因的rs175057和MSH2基因的rs13019654为影响局部进展期直肠癌患者术前同步放化疗敏感性的独立因素,MLH3基因的rs175057和MSH2基因的rs3771273、rs10188090、rs10191478可能是预测局部进展期直肠癌患者术前同步放化疗预后的遗传标志,对于直肠癌患者的个性化治疗具有潜在价值.