成纤维细胞激活蛋白靶向治疗的研究进展

肿瘤微环境(TME)在肿瘤的发生、发展过程中发挥着极其重要的作用.肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是构成TME的重要组成部分,其不同于静息状态下的成纤维细胞,CAF是被肿瘤细胞及TME中各种因素激活的特殊状态下的成纤维细胞,具有极强的增殖、迁移、分泌与合成能力,在肿瘤细胞的增殖、迁移、免疫逃逸、放化疗抵抗和能量代谢中扮演着重要的角色.成纤维细胞激活蛋白(FAP)是CAF表面重要的分子标志物,因其选择性地表达于大多数实体瘤基质的成纤维细胞的细胞膜上,又具有促进肿瘤细胞的增殖、TME细胞外基质的降解重建、肿瘤脉管系统的建立及介导肿瘤免疫抑制等功能,成为了肿瘤免疫治疗潜在的靶点.本文概述了FAP、CAF和TME三者之间的关系,并介绍了5种以FAP为靶点的肿瘤治疗策略:①FAP小分子酶抑制药可抑制FAP的蛋白水解酶活性;②FAP特异性前体药物通过与FAP接触释放细胞毒性药物,杀伤FAP+CAF和肿瘤细胞;③以FAP为靶点的CAR-T细胞能够特异性识别并杀伤FAP+CAF;④FAP疫苗通过解除TME免疫抑制状态,激活T细胞特异性识别并杀伤肿瘤细胞;⑤FAP双特异性抗体能够克服单靶点抗体的限制性,同时攻击FAP+CAF和肿瘤细胞.尽管目前关于这5种治疗策略仍存在许多问题,但FAP靶向治疗从TME的视角为肿瘤治疗提供了新的思路.