不同剂型霉酚酸类药物在早期肾移植患者体内的药动学研究及不良反应分析

目的 研究不同剂型霉酚酸类药物在早期肾移植患者体内的药动学特征与不良反应的相关性.方法 肾移植患者121例,术后分别服用吗替麦考酚酯胶囊(骁悉,MMF)(给药剂量分别为500,750,1 000 mg)、吗替麦考酚酯分散片(赛可平,MMF-T)(给药剂量分别为500,750,1 000 mg)、吗替麦考酚酯分散片(国药川抗,MMF-DT)(给药剂量分别为500,750 mg)和麦考酚钠肠溶片(米芙,EC-MPS)(给药剂量分别为360,540,720,900 mg),每12 h给药1次;分别于术后第7天服药前和服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10和12h采集静脉血样2 mL;采用超高效液相色谱法(UHPLC-DAD)测定MPA的血药浓度;以Wi-nNoLin6.3软件,采用非房室模型计算药动学参数,并分析AUC0-12h与不良反应的相关性.结果 不同剂型给药组的平均P0变化不大,基本维持在1.0～3.0 μg·mL-1;平均ρmax在4～12 μg·mL-1之间,相应的tmax基本维持在1 ～3 h;各组别半衰期t1/2基本在4～9h以内;除MMF-T组的AUC0-12 h小于30 μg·h·mL-1,其余3组的AUC0-12 h基本维持在治疗窗30～60 μg··mE-1内.MMF和MMF-T均在500～1 000 mg (bid)、MMF-DT在500～750 mg (bid)和EC-MPS在360～900 mg (bid)剂量范围内,各组别药物剂量与AUC0-12 h呈非线性关系,而AUC0-12 h与P0,ρmax呈不确定地线性关系(r =0.591～0.817,P＜O.01).肾移植术后早期患者主要出现中度贫血,血压异常,腹泻等不良反应,超出MPA的AUC0-12h治疗窗范围,更容易出现各种不良反应.结论 患者个体间MPA的药动学差异较大;MMF组(500～1 000 mg,bid),MMF-T组(500～1 000 mg,bid),MMF-DT组(500～750 mg,bid)和EC-MPS组(360～900 mg,bid)的药物剂量与AUC0-12 h呈非线性关系,AUC0-12 h值基本一致;AUC0-12 h与ρ0,ρmax之间相关性一般;治疗窗范围内不良反应出现例数较少.