新型多黏菌素B衍生物的设计合成及生物功能研究

多黏菌素B和多黏菌素E(黏菌素)成为治疗多药耐药革兰氏阴性菌的“最后一道防线”,但是多黏菌素存在严重的肾毒性,限制了其临床使用.因此,急需研发新型高效、低毒的多黏菌素衍生物.本研究通过改变Ⅳ-取代脂肪酰基链或6位D-Phe的疏水性和体积设计合成两类多黏菌素B衍生物20个,并评价其生物活性.衍生物结构经高分辨质谱(HR-MS)和核磁共振氢谱(1H NMR)确证,与多黏菌素B(MIC:0.5～2 μg·mL-1,CC50:120.3±6.0 μg·mL-1)相比,衍生物7e (MIC:0.5～4 μg·mL-1)和7l (MIC:0.25～2 μg·mL-1)对测定的耐药或敏感的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌显示出相当或提高的抗菌活性,同时衍生物7l (CC50:217.1±13.2μg·mL-1)的肾细胞毒性降低.本研究为多黏菌素B的构效关系研究奠定基础.