靶向阻断转化生长因子-β信号通路对肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞的影响

目的细胞毒性T淋巴细胞（ cytotoxic T lymphocyte ， CTL）是体内杀伤肿瘤的最终效应细胞，但其免疫功能会被肿瘤分泌的转化生长因子β（ transforming growth factor β， TGF-β）所抑制，文中观察靶向阻断TGF-β信号通路对肿瘤特异性CTL的影响。方法利用包涵修饰过的TGF-βⅡ型受体（ transforming growth factor βreceptor type Ⅱ， TβRⅡ）质粒的逆转录病毒载体，转染经DC激活的小鼠肾癌Renca细胞敏感的CTL（tumor pulsed CTL， TP-CTL），获得对TGF-β不敏感而肿瘤特异性的CTL（ TβRⅡDN-CTL），Western blot检测Smad-2的磷酸化情况，观察TGF-β对CTL体外增殖抑制情况，将TβRⅡDN-CTL与未阻断TGF-β信号通路TP-CTL分别与相关及无关肿瘤细胞共同孵育，应用51 Cr释放实验测定其细胞毒作用，将已成瘤的动物模型分为TP-CTL组和TβRⅡDN-CTL组分别尾静脉过继性注射TP-CTL及TβRⅡDN-CTL，ELISA法检测小鼠体内IL-2和IFN-γ水平。结果 TβRⅡDN-CTL组对TGF-β增殖抑制率明显低于TP-CTL组（65．96％ vs 2．08％， P＜0．01）；在效靶比为100∶1时，TβRⅡDN-CTL组较TP-CTL组显著提高免疫小鼠CTL的特异性杀伤作用[（50．40±4．48）％ vs （17．70± 1．42）％， P＜0．01]，而动物模型血浆中TβRⅡDN-CTL组较TP-CTL组的IL-2、IFN-γ水平也显著升高（P＜0．01）。结论阻断肿瘤敏感的CTL的TGF-β信号通路可以克服肿瘤的免疫抑制作用，提高CTL对肿瘤的杀伤效率。