Analyse de la charge mutationnelle au cours du mélanome et réponse à l’immunothérapie dans la cohorte Foundation One®

Introduction L’immunotherapie est une avancee majeure dans le traitement du melanome metastatique mais la recherche de biomarqueurs predictifs de son efficacite est necessaire. Une charge mutationnelle elevee serait un marqueur de bonne reponse aux anti-PD-1. Le programme Experience FoundationOne ® (partenariat CHU-Roche ® ) propose un sequencage de nouvelle generation par NGS avec un panel de 315 genes et de 28 introns, afin de determiner le profil genomique de la tumeur. Nous rapportons l’analyse de la charge mutationnelle ( tumor mutational burden [TMB], exprimee en nombre de mutations par megabase d’ADN sequence) et la reponse a l’immunotherapie de patients inclus dans 2 services hospitalo-universitaires. Materiel et methodes Etude prospective de la TMB et de la reponse aux immunotherapies dans 32 cas de melanomes sequences par NGS avec le test FoundationOne ® a partir d’un prelevement inclus en paraffine. La TMB etait consideree comme basse entre 1 et 5 mutations par megabase (Muts/Mb), intermediaire entre 6 et 19 et eleve a partir de 20 Muts/Mb. Les cas selectionnes etaient prioritairement ceux non mutes pour les cibles theranostiques habituelles ( BRAF , NRAS et KIT ), afin d’identifier de nouvelles possibilites therapeutiques. Resultats Les melanomes de 32 patients âges de 24 a 85 ans ont ete inclus dans le programme d’octobre 2017 a mai 2018. Trois sequencages (9 %) etaient non contributifs du fait de la mauvaise qualite de l’ADN extrait. Parmi les 8 patients avec une TMB elevee (28 % de la cohorte analysable), 5 recevaient un traitement par anti-PD-1 avec une reponse partielle ou complete pour 4 (80 %) (TMB [25–60]) et une stabilite pour un (TMB = 20 Muts/Mb). Tous les melanomes choroidiens ( n  = 3) avaient une TMB basse et n’ont repondu ni aux anti-PD-1 ni a l’anti-CTLA-4. Un patient avec une TMB basse (melanome acrolentigineux ; 2 Muts/Mb) a eu une reponse spectaculaire et immediate a l’ipilimumab apres avoir progresse sous anti-PD-1 et radiotherapie ( Tableau 1 ). Discussion Nos donnees confirment que la TMB est tres variable dans le melanome et sont en accord avec Goodman et al. qui ont analyse retrospectivement la TMB de 1638 patients et montre une association etroite et independante entre reponse a l’immunotherapie et TMB elevee versus intermediaire et basse (58 % vs 20 %, p  = 0,0001). Dans notre cohorte un seul patient avec une TMB basse a presente une reponse spectaculaire a l’ipilimumab. Il avait recu prealablement une radiotherapie sur une masse ganglionnaire axillaire qui pourrait avoir favorise de cette reponse. Conclusion L’analyse de la TMB a permis de mettre en evidence des profils differents chez nos patients avec des reponses differentes a l’immunotherapie. Dans le contexte actuel ou le choix therapeutique de la 1 re ligne est primordial en particulier chez les patients BRAF sauvage, l’analyse de la TMB pourrait etre un indicateur dans la decision du clinicien, a developper en pratique courante.