Potentialisation ou antagonisme de l’association mitotane + statines dans le traitement du corticosurrénalome : résultats de l’étude dans les cellules humaines H295R

Le corticosurrenalome (CS) est une tumeur rare au pronostic severe dont le traitement au stade metastatique est le mitotane (o,p’DDD). La dyslipidemie secondaire associee est souvent traitee par statines qui semblent exercer un effet antiproliferatif in vitro, ce qui n’a jamais ete etudie sur les cellules corticosurrenaliennes. De plus, l’association mitotane et statine a montre un effet benefique sur la reponse antitumorale chez les patients. Afin d’evaluer l’effet cytotoxique et antisecretoire de l’association mitotane + statines et d’en preciser les mecanismes potentiels, les cellules corticosurrenaliennes humaines H295R ont ete traitees par des concentrations croissantes de mitotane seul ou en association avec des statines, non inductrices du CYP3A4 hepatique, pendant des temps variables. L’impact sur la proliferation cellulaire, l’apoptose, le metabolisme du cholesterol, l’activite de la HMGCo-Reductase la capture intramitochondriale de mitotane, la steroidogenese et l’expression genique et proteique des acteurs essentiels de la cellule corticosurrenalienne a ete mesure. La proliferation cellulaire (tests WST1) est significativement reduite en presence de fortes concentrations (100 μM) de pravastatine, fluvastatine (lipophile) et rosuvastatine (hydrophile) apres 48 et 72 h d’exposition. La fluvastatine previent alors que la rosuvastatine potentialise l’effet antiproliferatif du mitotane. La pravastatine est sans effet. La concentration intracellulaire du cholesterol libre est egalement affectee, responsable du stress du reticulum endoplasmique. En conclusion, la nature des statines modifie de facon differentielle l’impact cellulaire du mitotane. Ces resultats seront compares a l’etude clinique prospective MITOLIPO en cours qui a pour objectif d’evaluer la reponse antitumorale de l’association statines + mitotane sur le corticosurrenalome.