Die Rolle von Krüppel-like Factor 6 bei der akuten Leberschädigung

Einleitung: Der multifunktionale Transkriptionsfaktor Krüppel-like factor 6 (KLF6) ist ein ubiquitär exprimiertes Zink-Finger Protein und Tumor-Suppressor. KLF6 agiert beim hepatischen Glukose-Metabolismus und der Lipid-Homöostase als wichtiger Mediator; eine verminderte KLF6-Expression ist mit erhöhtem Tumorwachstum beim Hepatozellulären Karzinom assoziiert. Zur Rolle von KLF6 bei der Leberregeneration nach akutem Leberversagen (ALV) sind bisher keine Daten bekannt. Diese Studie untersucht die KLF6-Expression bei ALV-Patienten, in einem Paracetamol (APAP)-induzierten ALV-Modell mithilfe eines humanen ex-vivo Perfusionssystems und in murinem Lebergewebe nach partieller Hepatektomie (PHx). Material/Methoden: Im Lebergewebe von Patienten mit APAP-induziertem ALV (n = 10) wurde die KLF6-Expression mittels Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Mithilfe eines ex-vivo Perfusionssystems wurde nicht-zirrhotisches Lebergewebe (n = 6) bis zu 30h mit APAP behandelt und die KLF6-Expression mittels qRT-PCR und IHC vor und nach Perfusion bestimmt. In einem Hepatozyten-spezifischen KLF6-Knockout Maus-Modell und in Wildtyp-Mäusen (WT) wurde die Leberregeneration durch PCNA und Ki67-IHC 12h nach PHx untersucht (n = 6). Die mRNA-Expression verschiedener Zielgene 12h nach PHx wurde mittels Affymetrix-Gene Array und qRT-PCR untersucht. Ergebnisse: Im Lebergewebe von ALV-Patienten zeigte sich per IHC verglichen mit Kontrollen eine erhöhte KLF6-Expression. Nach APAP-Perfusion für bis zu 30h im ex-vivo Perfusionsmodell war im Lebergewebe die KLF6-Expression auf mRNA- und Protein-Ebene signifikant erhöht. In WT-Mäusen war zu verschiedenen Zeitpunkten nach PHx eine signifikant erhöhte KLF6-Expression sichtbar. Mäuse mit eine Hepatozyten-spezifischen KLF6-Knockout zeigten eine erhöhte Hepatozyten-Proliferation nach PHx. Die mRNA-Expression der Autophagie-assoziierten Moleküle Atg7 und Beclin1 war vor und 12h nach PHx verglichen mit WT-Tieren verringert. Schlussfolgerung: Wir konnten zeigen, dass KLF6 in verschiedenen Modellen akuter Schädigung hochreguliert wurde und somit eine bedeutende Rolle bei der Leberregeneration spielt. Die verminderte Expression von Atg7 und Beclin1 im Knockoutmodell deutet auf einen mechanistischen Zusammenhang zwischen Autophagie und KLF6 bei der Leberregeneration hin.