Pharmacocinétique et pharmacodynamie des antifongiques azolés : exemple du posaconazole

Le posaconazole est un antifongique triazole. Sa pharmacocinetique est caracterisee par une absorption dose-dependante avec une saturation pour des doses superieures a 800 mg par prise, une influence de l'alimentation sur l'absorption orale mais sans effet du pH, un volume de distribution eleve ainsi qu'une fixation plasmatique comprise entre 97 et 99 %. Le posaconazole est faiblement metabolise, environ 20 % de la dose administree est retrouve sous la forme d'un derive glucuronoconjugue. Meme si les cytochromes P450 sont impliques de facon reduite dans le metabolisme du posaconazole, ce dernier semble inhiber le CYP3A4. La demi-vie d'elimination est de l'ordre d'une vingtaine d'heures. L'elimination est essentiellement fecale, environ 75 % de la dose administree est retrouvee inchangee dans les feces; par ailleurs 15 % sont elimines sous forme du metabolite glucuronoconjugue dans les urines. La realisation d'etudes in vitro sur des modeles statiques dans des conditions standardisees, puis in vivo sur des modeles animaux a permis d'etudier avec cette molecule la relation existant entre sa pharmacocinetique et sa pharmacodynamie (PK-PD). Ainsi, le rapport AUC de la fraction libre/CMI parait predictif de l'efficacite du posaconazole dans un modele animal de candidose disseminee. Si ces resultats ont une certaine importance, les modeles employes ont montre leurs limites de sorte qu'une validation chez l'homme a l'aide de protocoles precis et robustes apparait aujourd'hui absolument necessaire avant de pouvoir utiliser ces outils a des fins de suivi therapeutique ou d'optimisation des schemas posologiques.