Nrf2/ARE信号通路保护奥沙利铂所致小鼠肝毒性
Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences（2017）
摘要
核因子E2相关因子2(Nrf2)调控一系列由抗氧化反应元件(ARE)驱动的应激和代谢调控相关基因的表达.目前普遍认为癌细胞中的Nrf2/ARE信号通路与放化疗耐药密切相关,但缺乏Nrf2对化疗毒性如肝毒性影响的相关研究.在本研究中,首先利用来源于Nrf2敲除和野生小鼠的原代胚胎成纤维细胞(MEFs)及肝细胞检测9种化疗药物的细胞毒活性.结果表明,奥沙利铂对肝细胞的细胞毒明显高于MEFs,且在Nrf2缺失的肝细胞中显著加剧.与野生型小鼠比,奥沙利铂处理导致Nrf2-/-小鼠出现明显的脂肪性肝炎和严重的肝损伤,主要表现为血清转氨酶和胆红素显著升高,脂肪积聚增加,炎症浸润和淤血.Nrf2缺失导致肝毒性增加可能是由抗氧化基因表达减少和谷胱甘肽消耗引起的.我们的研究结果表明,奥沙利铂所致肝毒性显著受Nrf2水平影响,因此Nrf2可作为潜在的生物标志物来预测或靶标来预防奥沙利铂所致的肝毒性.
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