上尿路尿路上皮癌中 RASSF1A 基因启动子区域的甲基化状态及其临床意义

目的：通过检测上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）组织中 RAS 相关结构域家族蛋白1异构体 A（RAS-association domain family protein 1 isoform A，RASSF1A）基因启动子区域的甲基化状态，探讨RASSF1A 基因异常甲基化与患者临床病理特征以及术后复发的关系。方法：采用回顾性分析方法，共入选687例在北京大学第一医院泌尿外科接受手术的 UTUC 患者，通过甲基化特异性聚合酶链反应的方法对 RASSF1A 基因启动子区域的甲基化状态进行检测。结果：UTUC 组织中 RASSF1A 基因的甲基化率为26．6％（183／687），RASSF1A基因异常甲基化与患者年龄、性别、肿瘤多发、术前输尿管镜检查、根治性手术、肿瘤直径及合并原位癌均无相关性（P ＞0．05），但分别与患者吸烟史（P ＝0．044）、患侧肾积水（P ＜0．001）、肿瘤位置（P ＜0．001）、肿瘤形态（P ＝0．013）、肿瘤分期（P ＝0．001）、肿瘤分级（P ＝0．007）以及淋巴结转移（P ＝0．001）相关，而且后四项均为提示肿瘤恶性程度高和预后不良的病理特征。RASSF1A 基因的异常甲基化状态是患者术后膀胱复发（P ＜0．001，HR ＝0．471）和对侧上尿路复发（P ＝0．030，HR ＝0．269）的独立危险因素。RASSF1A 基因启动子高甲基化组的 UTUC 患者术后的膀胱无复发生存时间和对侧无复发生存时间均比低甲基化组长，其无复发生存时间较长和累积无复发生存率较高，此外，肿瘤多发（P ＝0．002，HR ＝1．538）和术前输尿管镜检（P ＝0．001，HR ＝1．725）分别是 UTUC 患者术后膀胱复发的独立危险因素。结论：RASSF1A 基因启动子区域的甲基化状态是与 UTUC 肿瘤恶性程度显著相关的表观遗传学生物标记物和尿路复发的预后因素。