O65 La modulation spécifique du récepteur des œstrogènes α hépatiques prévient la stéatose, mais également l’obésité et l’insulinorésistance induites par un régime hyperlipidique

Introduction Des donnees recentes indiquent que l'activation du recepteur des estrogenes α (ERα) dans les hepatocytes pourrait prevenir l'installation de pathologies dysmetaboliques du foie. Pour mieux caracteriser l'interet therapeutique de cette cible moleculaire, nous avons etudie le role du ERα hepatique dans les effets metaboliques exerces par le tamoxifene (TMX), un SERM ( Selective Estrogen Receptor Modulator ) activant specifiquement la fonction de tran-sactivation ERαAF1. Materiels et methodes Des souris femelles invalidees pour ERα, totalement (ERα-/-) ou specifiquement dans les hepatocytes (ERα-Hep o), et des souris n'exprimant pas la fonction ERαAF1 (ERαAF1 o) ont ete ovariectomisees, traitees par placebo ou TMX (1,2mg/kg/j) en administration sous-cutanee continue pendant 12 semaines et simultanement soumises a un regime hyperli-pidique (45 % lipides). Resultats L'administration de TMX previent la prise de poids, l'expansion des tissus adipeux, l'installation d'une insulinoresistance et d'une intolerance au glucose, ainsi que le developpement d'une steatose hepatique (contenu en triglycerides, histologie), induits par le regime hyperlipidique ( p vs placebo pour l'ensemble des parametres). Cet effet protecteur est totalement aboli chez les souris ERα-/- et ERαAF1 o, confirmant l'implication specifique de cette fonction de transactivation dans le mecanisme d'action du TMX. Comme attendu, le TMX perd egalement son action protectrice vis-a-vis de la steatose hepatique chez les animaux ERα-Hep o. De plus, les effets de prevention de l'adiposite, de l'insulinoresistance et des troubles du metabolisme glucidique induits par le regime sont egalement totalement abolis dans ce modele d'invalidation specifique du ERα hepatocytaire. Conclusion Au-dela des effets de protection vis-a-vis de la steatose hepatique, une strategie de modulation selective du ERα hepatocytaire privilegiant l'activation de la fonction de transactivation AF1 permet de prevenir l'installation d'une obesite et de troubles de l'homeostasie glucidique en reponse a un regime hyperlipidique. Nos resultats renforcent donc l'interet du ERα hepatique en tant que cible therapeutique pour la prevention des pathologies dysmetaboliques. Declaration d’interet Les auteurs declarent ne pas avoir d'interet direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme prive, industriel ou commercial en relation avec le sujet presente.