P210 Nouvelles Approches dans l’Étude des Diabètes Monogéniques chez l’Enfant et l’Adulte Jeune, et Distribution des Étiologies Génétiques à partir de la Cohorte du Réseau d’Étude Français

Introduction L’etude des diabetes non auto-immuns de declaration pediatrique ou chez l’adulte jeune a revele une grande heterogeneite dans les etiologies genetiques, les mecanismes de dysfonction ® pancreatique et les presentations cliniques. Notre cohorte d’etude multicentrique (200 patients avec diabete neonatal ou du jeune enfant (MDI) ; > 20 familles MODY-X) comporte > 80 patients non elucides. Plusieurs approches sont menees pour identifier les mutations causales. Materiels et Methodes Une exploration du genome par puce a ADN (Human1M-Duo) a ete conduite chez 9 familles, dont 3 consanguines, permettant de detecter de grandes regions homozygotes (1Mb) chez les cas index avec MDI. Une strategie de sequencage exomique global (20,000 CCDS-ID) est entreprise chez 20 patients avec MDI et 8 familles MODY-X. Deux protocoles de capture d’exons sont testes, par longs oligonucleotides sur puce (NimbleGen 2.1M array) ou par enrichissement de sequences en phase liquide (Agilent SureSelect-Human-AII). Chaque librairie exomique individuelle est soumise a un sequencage tres haut debit (Roche-GS-FLX ou Illumina-GAII) d’une profondeur 20x au moins. Les variants non repertories, rares ou uniques, identifies par filtres informatiques seront valides par sequencage direct Sanger. Resultats A ce jour, 52 % des patients MDI diagnostiques entre 1mois-3 ans (incluant des formes rares avec agenesie/hypoplasie du pancreas ou syndromiques avec anomalies extra-pancreatiques), 27 % des formes transitoires et 26 % des formes MODY de notre cohorte sont non elucides. L’analyse des donnees genotypiques au sein des familles montre des regions d’homozygotie partagees entre familles (chr1, 8, 10, 15) ou specifiques ; d’autres remaniements chromosomiques sont etudies. Ces resultats seront integres aux donnees du sequencage et les mutations identifiees, recherchees au sein d’autres cohortes europeennes dans le cadre d’un consortium transnational. Conclusion La decouverte de nouvelles etiologies genetiques dans ces dysfonctions pancreatiques permettra une meilleure classification des diabetes chez l’enfant, un conseil genetique et un suivi personnalise sur une base pharmaco- genomique ; ainsi que de mieux comprendre la physiopathologie des cellules ®.