Mutations activatrices de mTOR en mosaïque dans l’hypomélanose d’Ito avec mégalencéphalie

Introduction L’hypomelanose d’Ito (HI) est definie par une hypopigmentation suivant les lignes de Blaschko, isolee ou associee a des manifestations principalement neurologiques. Nous rapportons ici une anomalie genetique en mosaique commune chez des patients atteints d’HI avec megalencephalie. Materiel et methodes Cinq enfants (3 filles, 2 garcons), sans antecedents familiaux, ayant des troubles pigmentaires et une megalencephalie ont ete etudies. Quatre avaient une hypopigmentation blaschko-lineaire, et un avait une meche blanche avec hypochromie scapulaire en quadrant et heterochromie irienne. Tous avaient une macrocrânie precoce (PC > 3 DS) et un retard des acquisitions. La patiente princeps (P1) et 3 autres patients avaient une epilepsie severe. L’IRM cerebrale montrait une megalencephalie diffuse ou unilaterale, sans anomalie de la gyration ni dysplasie corticale. Chez P1, un sequencage d’exome a haut debit a la recherche de variants de novo a ete effectue sur ADN de biopsie cutanee, et compare a l’ADN sanguin des parents. Chez les 4 autres patients, un sequencage cible sur ADN cutane a directement ete effectue. Resultats Le sequencage d’exome a identifie chez P1 une mutation activatrice du gene mTOR sur la peau, absente du sang et de l’ADN parental, representant 29 % des alleles. Chacun des 4 autres patients etait porteur d’une mutation mTOR differente sur ADN cutane, indetectable ou a un taux tres faible dans le sang, confirmant leur nature post-zygotique. L’etude de la voie mTOR sur fibroblastes cutanes de P1 apres depletion en acides amines a montre qu’elle etait constitutivement activee avec phosphorylation de la S6-kinase et Akt. De ce fait un traitement par everolimus, inhibiteur specifique de mTOR, a ete instaure mais interrompu en l’absence d’amelioration de l’epilepsie ou des fonctions cognitives. Discussion Meme si des anomalies chromosomiques en mosaique avaient ete rapportees dans l’HI, aucune anomalie genetique recurrente n’avait jusqu’ici ete identifiee. Les mutations de mTOR etaient ici en mosaique, ne touchant qu’une fraction des cellules. Leur role causal direct dans l’hypopigmentation est probable, l’activation de mTOR entrainant une diminution de la melanogenese par repression de MITF et des proteines qu’il active. Ce mecanisme rapproche l’HI de l’hypochromie de la sclerose tubereuse, due a une inactivation de TSC1 et TSC2, proteines inhibitrices de mTOR. Les troubles neurologiques qui resultent probablement aussi de l’activation de mTOR sont theoriquement accessibles aux analogues de la rapamycine malgre l’echec de l’everolimus chez notre patiente. Conclusion L’hypomelanose d’Ito avec megalencephalie constitue une nouvelle affection en mosaique touchant la voie de signalisation PI3K-Akt-mTOR. Nos resultats illustrent l’interet de l’individualisation de phenotypes homogenes d’affections en mosaique et du sequencage a haut debit.