重组葡激酶和水蛭素融合蛋白的血栓靶向性机制(英文)

为解释以凝血因子Xa(FXa)的识别序列为连接肽的葡激酶和水蛭素的融合蛋白(命名为SFH)在体内的强溶栓和低出血的特征,研究分析了SFH的两个血栓靶向性作用机理。首先采用ELISA和免疫组化的方法在体外分析了由水蛭素游离的C末端赋予的SFH对血栓的靶向性,结果显示SFH对凝血酶和富含凝血酶的血栓具有更高的亲和力。为阐明SFH抗凝活性在血栓部位的靶向性释放,构建表达了仅在水蛭素N末端连接FXa识别序列的水蛭素衍生物(命名为FH)。体外试验结果表明完整的FH无抗凝活性,在体内FH可以发挥抗栓作用,且出血副作用较低,这些结果说明FXa的识别序列可以封闭水蛭素的抗凝活性,在体内FH可以由于FXa的成功裂解而释放其抗凝活性,且其抗凝活性可能仅局限于血栓局部。这就间接说明了SFH的抗凝活性可以在血栓局部进行靶向性释放。以上两个血栓靶向性作用机理是SFH在体内发挥更高溶栓效率和降低出血副作用的重要机制。