基本信息
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个人简介
主要围绕乳腺癌发病机理进行深入的系统研究,对肿瘤遗传、蛋白质翻译后修饰、转录因子、细胞周期与凋亡、细胞迁移和癌症转移、信号传导、代谢、免疫、干细胞等方向感兴趣,在分子、细胞、模式动物和人等多个层次进行重要基因的功能及其机制研究,建立这些疾病的动物模型用于肿瘤预防与药物筛选。同时与多家医院展开合作,为预防和治疗人类癌症提供诊断/预后的分子标志物以及治疗靶标。目前分为五个方向:
1.蛋白质泛素化修饰与肿瘤
蛋白质泛素化介导的降解可以调节细胞周期,基因转录,DNA修复,迁移,以及凋亡等细胞过程。蛋白质泛素化需要三个酶相继催化完成,负责最后关键一步反应的酶叫做E3泛素连接酶,逆转泛素化修饰的酶叫去泛素化酶(DUB)。我们发现很多E3和DUB,如WWP1, Fbw7, HECTD3, RNF126, BCA2, BAP1,STAMBPL1等在乳腺癌中发生遗传和表达畸变。寻找、鉴定新的肿瘤相关的E3泛素连接酶和去泛素化酶,研究它们作用的分子机制,建立转基因动物模型,并开发它们在临床诊断和治疗的应用是我们主要的一个研究方向。
2.KLF5转录因子与乳腺癌干细胞
KLF5在基底型乳腺癌细胞中高表达。阳性KLF5的表达预示着病人生存时间短。我们多年的功能研究显示KLF5能紧密控制FGF-BP、mPGES1、TNFAIP2和Slug癌基因表达,然后促进细胞周期、生存和肿瘤生长和转移。KLF5的降解主要受到Fbw7和WWP1的控制。Hippo信号通路的YAP和TAZ共转录因子可以增加KLF5的稳定性和活性,从而促进乳腺癌细胞增殖和生存。KLF5的转录受到孕激素信号刺激后上调表达。我们发现乳腺特异性的KLF5 基因敲除小鼠乳腺发育延迟。最近我们发现YB1是KLF5重要的上游正调控因子,PRMT5可以催化KLF5蛋白发生甲基化而稳定,HDAC1促进KLF5去乙酰化而稳定。我们将进一步研究KLF5在乳腺癌中的角色、下游调节基因、相互作用蛋白以及上游调节因子,以期能找到早期诊断预后标志物以及控制这条途径的药物。
3.表观遗传
非编码RNA在人类基因组占比非常高,我们发现miRNA217和miR153在抑制KLF5表达方面发挥重要作用,KLF5诱导的多条lncRNA如IGFL2-AS1, KPRT4, UCA1等介导了KLF5的促癌功能。此外发现NSUN2介导的RNA的m5C修饰以及m5C的读码器YB1促进基底型乳腺癌。IKKa催化的组蛋白H3磷酸化在炎症介导的粘附分子表达和癌症转移中扮演关键角色。计划围绕circRNA的编码功能以及RNA的修饰展开研究,以期能找到早期诊断预后标志物和抗癌药物靶标。
4.肿瘤免疫
肿瘤免疫治疗是近十多年来的一个热门研究方向,为癌症的治疗带来了革命性变化,我们发现KLF5通过促进前列腺素产生导致免疫抑制微环境,HECTD3也通过调节免疫微环境中的巨噬细胞发挥重要作用。拟从肿瘤疫苗,CART新技术,多糖调节免疫系统抗癌等方面展开探索性研究。
5.抗癌药物研发
针对抗癌药物靶点或细胞建立高通量筛选模型,对天然产物和小分子化合物库进行筛选,发现中药痛舒胶囊通过抑制ERa抑制乳腺细胞增殖,升麻提取物KHF16通过抑制NFkB信号通路抑制三阴性乳腺癌,避孕药米非司酮以及衍生物、二甲双胍、光辉霉素、超级增强子抑制剂JQ1/870和THZ1,PRMT5抑制剂PJ68等通过抑制KLF5抑制三阴性乳腺癌干细胞。我们还对具有抗癌作用的先导化合物进行结构改造,优化生物活性,深入进行药理药效学研究,同时对外提供抗癌药物评价和药理研究服务。目前的课题聚焦在PROTAC化合物以及新型天然产物化合物的研发。
1.蛋白质泛素化修饰与肿瘤
蛋白质泛素化介导的降解可以调节细胞周期,基因转录,DNA修复,迁移,以及凋亡等细胞过程。蛋白质泛素化需要三个酶相继催化完成,负责最后关键一步反应的酶叫做E3泛素连接酶,逆转泛素化修饰的酶叫去泛素化酶(DUB)。我们发现很多E3和DUB,如WWP1, Fbw7, HECTD3, RNF126, BCA2, BAP1,STAMBPL1等在乳腺癌中发生遗传和表达畸变。寻找、鉴定新的肿瘤相关的E3泛素连接酶和去泛素化酶,研究它们作用的分子机制,建立转基因动物模型,并开发它们在临床诊断和治疗的应用是我们主要的一个研究方向。
2.KLF5转录因子与乳腺癌干细胞
KLF5在基底型乳腺癌细胞中高表达。阳性KLF5的表达预示着病人生存时间短。我们多年的功能研究显示KLF5能紧密控制FGF-BP、mPGES1、TNFAIP2和Slug癌基因表达,然后促进细胞周期、生存和肿瘤生长和转移。KLF5的降解主要受到Fbw7和WWP1的控制。Hippo信号通路的YAP和TAZ共转录因子可以增加KLF5的稳定性和活性,从而促进乳腺癌细胞增殖和生存。KLF5的转录受到孕激素信号刺激后上调表达。我们发现乳腺特异性的KLF5 基因敲除小鼠乳腺发育延迟。最近我们发现YB1是KLF5重要的上游正调控因子,PRMT5可以催化KLF5蛋白发生甲基化而稳定,HDAC1促进KLF5去乙酰化而稳定。我们将进一步研究KLF5在乳腺癌中的角色、下游调节基因、相互作用蛋白以及上游调节因子,以期能找到早期诊断预后标志物以及控制这条途径的药物。
3.表观遗传
非编码RNA在人类基因组占比非常高,我们发现miRNA217和miR153在抑制KLF5表达方面发挥重要作用,KLF5诱导的多条lncRNA如IGFL2-AS1, KPRT4, UCA1等介导了KLF5的促癌功能。此外发现NSUN2介导的RNA的m5C修饰以及m5C的读码器YB1促进基底型乳腺癌。IKKa催化的组蛋白H3磷酸化在炎症介导的粘附分子表达和癌症转移中扮演关键角色。计划围绕circRNA的编码功能以及RNA的修饰展开研究,以期能找到早期诊断预后标志物和抗癌药物靶标。
4.肿瘤免疫
肿瘤免疫治疗是近十多年来的一个热门研究方向,为癌症的治疗带来了革命性变化,我们发现KLF5通过促进前列腺素产生导致免疫抑制微环境,HECTD3也通过调节免疫微环境中的巨噬细胞发挥重要作用。拟从肿瘤疫苗,CART新技术,多糖调节免疫系统抗癌等方面展开探索性研究。
5.抗癌药物研发
针对抗癌药物靶点或细胞建立高通量筛选模型,对天然产物和小分子化合物库进行筛选,发现中药痛舒胶囊通过抑制ERa抑制乳腺细胞增殖,升麻提取物KHF16通过抑制NFkB信号通路抑制三阴性乳腺癌,避孕药米非司酮以及衍生物、二甲双胍、光辉霉素、超级增强子抑制剂JQ1/870和THZ1,PRMT5抑制剂PJ68等通过抑制KLF5抑制三阴性乳腺癌干细胞。我们还对具有抗癌作用的先导化合物进行结构改造,优化生物活性,深入进行药理药效学研究,同时对外提供抗癌药物评价和药理研究服务。目前的课题聚焦在PROTAC化合物以及新型天然产物化合物的研发。
研究兴趣
论文共 254 篇作者统计合作学者相似作者
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引用量
主题
期刊级别
合作者
合作机构
Tingyue Wu,Wenjing Liu, Hui Chen,Lei Hou,Wenlong Ren, Longlong Zhang,Jinhui Hu,Haijun Chen,Ceshi Chen
Zhuo Cheng,Maobo Huang,Wei Li,Lei Hou, Li Jin, Qijin Fan,Linqiang Zhang,Chengbin Li,Li Zeng,Chuanyu Yang,Bin Liang,Fubing Li,
Cell Death & Diseaseno. 1 (2024): 1-12
Fei Luo,Mingda Zhang,Bowen Sun, Chenxin Xu,Yi Yang,Yingwen Zhang, Shanshan Li, Guoyu Chen,Ceshi Chen,Yanxin Li,Haizhong Feng
Molecular Cancerno. 1 (2024): 1-21
Journal of medicinal chemistryno. 11 (2023): 7421-7437
Han Wang,Xiao-Hong Ding,Cheng-Lin Liu,Yi Xiao,Ruo-Hong Shui,Yan-Ping Li,Chen Chen,Wen-Tao Yang,Suling Liu,Ce-Shi Chen, Zhi-Ming Shao,Yi-Zhou Jiang
Journal of the National Cancer Instituteno. 12 (2023): 1586-1596
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